Domaines de Recherche

Systèmes Biologiques

Notre laboratoire étudie les ensembles structuraux et les interactions de biomolécules critiques. Une grande partie de notre travail se concentre sur l’étude des peptides Aβ de la maladie d’Alzheimer et des peptides antimicrobiens liés aux bicouches lipidiques (lipid bilayers), en explorant les mécanismes fondamentaux qui régissent leur fonction et leur pathologie.

Sélection de publications récentes :

• Fitz, A. R. Klimov, D. K., & Lockhart, C. (2025) Binding of antimicrobial peptide indolicidin to DMPC bilayer using replica-exchange molecular dynamics. J. Chem. Inf. Model. 65(17): 9251-9260, doi: 10.1021/acs.jcim.5c01153
• Luo, X., Khayat, E., Bowers, S. R., Delfing, B. M., Lockhart, C., & Klimov, D. K. (2025) Free energy perturbation simulations measure the change in binding affinity of the Aβ25–35 peptide to the zwitterionic bilayer caused by oxidation. J. Chem. Inf. Model. 65(21): 12014-12026, doi: 10.1021/acs.jcim.5c02148
• Khayat, E., Delfing, B. M., Laracuente, X., Olson, A., Lockhart, C., & Klimov, D. K. (2023) Lysine acetylation changes the mechanism of Aβ25-35 peptide binding and dimerization in the DMPC bilayer. ACS Chem. Neurosci. 14(3): 494-505, doi: 10.1021/acschemneuro.2c00722

Méthodologie Computationnelle

Nous développons et appliquons des techniques d’échantillonnage améliorées (enhanced sampling techniques) avancées pour surmonter les limites d’échelle de temps de la dynamique moléculaire standard. Notre expertise est centrée sur les simulations de dynamique moléculaire par échange de répliques (replica-exchange molecular dynamics, REMD), y compris des variantes telles que l’échange de répliques avec tempérage de soluté (replica-exchange with solute tempering, REST). Nous étudions également de manière rigoureuse la dépendance aux champs de force (force field dependence) biomoléculaires par le biais de simulations exhaustives.

Sélection de publications récentes :

• Bowers, S. R., Jeffries, W., Lockhart, C., & Klimov, D. K. (2026) Accelerating replica exchange molecular dynamics: A comparison of hydrogen mass repartitioning and light water models. J. Chem. Theory Comput. (accepted)
• Bowers, S. R., Lockhart, C., & Klimov, D. K. (2023) Replica exchange with hybrid tempering efficiently samples PGLa peptide binding to anionic bilayer. J. Chem. Theory Comput. 19(18): 6532-6550, doi: 10.1021/acs.jctc.3c00787
• Lockhart, C., Smith, A. K., & Klimov, D. K. (2020) Three popular force fields predict consensus mechanism of Aβ peptide binding to the DMPC bilayer. J. Chem. Inf. Model. 60(40): 2282-2293, doi: 10.1021/acs.jcim.0c00096

Découverte de Médicaments

Nous exploitons la biophysique computationnelle pour accélérer la découverte et l’optimisation de nouvelles approches thérapeutiques. Nos méthodologies incluent les techniques de perturbation d’énergie libre (free energy perturbation, FEP), la conception de médicaments basée sur des ensembles (ensemble-based drug design), MM-GBSA, l’amarrage moléculaire (molecular docking), et la paramétrisation rigoureuse des champs de force (force field parameterization) des ligands pour comprendre leur impact sur la structure des protéines.

Sélection de publications récentes :

• Laracuente, X. E., Delfing, B. M., Luo, X., Olson, A., Jeffries, W., Bowers, S. R., Foreman, K. W., Lee, K.-H., Paige, M., Kehn-Hall, K., Lockhart, C., & Klimov, D. K. (2025) Applying absolute free energy perturbation molecular dynamics to diffusively binding ligands. J. Chem. Theory Comput. 21(8): 4286-4298, doi: 10.1021/acs.jctc.5c00121
• Delfing, B. M., Laracuente, X., Jeffries, W., Luo, X., Olson, A., Foreman, K. W., Petruncio, G., Lee, K. H., Paige, M., Kehn-Hall, K., Lockhart, C., & Klimov, D. K. (2024) Competitive binding of viral nuclear localization signal peptide and inhibitor ligands to importin-α nuclear transport protein. J. Chem. Inf. Model. 64(13): 5262-5272, doi: 10.1021/acs.jcim.4c00626
• Tiwari, S., Delfing, B. M., Han, Y., Lockhart, C., Haikerwal, A., Waheed, A. A., Freed, E. O., Jafri, M. S., Klimov, D. K., & Wu, Y. (2024) PSGL-1 excludes HIV Env from virion surface through spatial hindrance involving structural folding of the decameric repeats. bioRxiv (posted), doi: 10.1101/2024.12.28.630612v1

Intelligence Artificielle

Nous appliquons des algorithmes modernes d’intelligence artificielle et d’apprentissage automatique (machine learning) pour découvrir des schémas cachés au sein de données biologiques complexes. En intégrant ces modèles prédictifs avec des ensembles de données massifs de simulations biomoléculaires et des profils omiques cliniques, nous comblons le fossé entre les données brutes et les connaissances applicables sur la pathologie des maladies et la résistance aux médicaments.

Sélection de publications récentes :

• Xie, L., Lockhart, C., Klimov, D. K., & Jafri, M. S. (2025) Combining molecular dynamics and machine learning to predict drug resistance causing variants of BRAF in colorectal cancer. Molecules 30(17): 3556, doi: 10.3390/molecules30173556
• Xie, L., Lockhart, C., Bowers, S. R., Klimov, D. K., & Jafri, M. S. (2025) Structural analysis of amylin and amyloid β peptide signaling in Alzheimer’s disease. Biomolecules 15(1): 89, doi: 10.3390/biom15010089
• Goldberg, J. F., de Filippi, C. R., Lockhart, C., McNair, E. R., Sinha, S., Kong, H., Najjar, S. S., Lohmar, B. J., Tchoukina, I., Shah, K., Feller, E., Hsu, S., Rodrigo, M. E., Jang, M., Marboe, C. C., Berry, G. J., Valantine, H. A., Agbor-Enoh, A., & Shah, P. (2024) Proteomics in acute heart transplant rejection, on behalf of the GRAfT Investigators. Transplantation (accepted), doi: 10.1097/TP.0000000000005258